Huella lipídica plasmática asociada a diabetes tipo 2 en pacientes con enfermedad coronaria: estudio CORDIOPREV

Diabetología cardiovascular volumen 22, Número de artículo: 199 (2023) Citar este artículo

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Nuestro objetivo era identificar un perfil lipídico asociado con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en pacientes con enfermedad coronaria (CHD), para proporcionar un modelo nuevo y altamente sensible que pudiera usarse en la práctica clínica para identificar pacientes con riesgo de DM2.

Este estudio consideró a los 462 pacientes del estudio CORDIOPREV (pacientes con CC) que no eran diabéticos al inicio de la intervención. En total, 107 de ellos desarrollaron DM2 después de una mediana de seguimiento de 60 meses. Fueron diagnosticados utilizando los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes. Se utilizó una nueva metodología lipidómica que emplea separación por cromatografía líquida (LC) seguida de HESI y detección por espectrometría de masas (MS) para anotar los lípidos a nivel de isómero. Luego, los pacientes se clasificaron en un Conjunto de Entrenamiento y de Validación (60-40). A continuación, se llevó a cabo un Bosque de Supervivencia Aleatorio (RSF) para detectar los isómeros lipídicos con el menor error de predicción, estos lípidos luego se utilizaron para construir una puntuación de Riesgo Lipidómico (LR) que se evaluó mediante un Cox. Finalmente se realizó un modelo de producción combinando las variables clínicas de interés y las especies lipídicas.

LC-MS en tándem anotó 440 especies de lípidos. De ellos, el RSF identificó 15 especies de lípidos con el error de predicción más bajo. Estos lípidos se combinaron en una puntuación LR que mostró asociación con el desarrollo de DM2. El índice de riesgo LR por unidad de desviación estándar fue de 2,87 y 1,43, en el conjunto de entrenamiento y validación, respectivamente. Asimismo, los pacientes con valores más altos de LR Score tenían una menor sensibilidad a la insulina (P = 0,006) y una mayor resistencia hepática a la insulina (P = 0,005). La curva de características operativas del receptor (ROC) obtenida combinando variables clínicas y los isómeros lipídicos seleccionados mediante un modelo lineal generalizado tuvo un área bajo la curva (AUC) del 81,3%.

Nuestro estudio mostró el potencial de un análisis lipidómico integral para identificar pacientes con riesgo de desarrollar DM2. Además, las especies de lípidos combinadas con variables clínicas proporcionaron un modelo nuevo y altamente sensible que puede usarse en la práctica clínica para identificar pacientes con riesgo de DM2. Además, estos resultados también indican que debemos observar de cerca los isómeros para comprender el papel de este compuesto específico en el desarrollo de DM2.

Registro de ensayos NCT00924937.

La diabetes mellitus, un trastorno metabólico definido por niveles elevados de glucosa en sangre (es decir, hiperglucemia) [1, 2], afecta actualmente a 422 millones de personas en todo el mundo según la OMS. La DM2 (o diabetes no insulinodependiente) representa alrededor del 90% de todos esos casos. Además, se espera que la prevalencia de DM2 aumente hasta 643 millones de pacientes en 2040 [3], lo que podría tener un impacto perjudicial en los sistemas de salud públicos.

La simultaneidad de DM2 con enfermedad coronaria aumenta el riesgo de mortalidad hasta en un 80% en comparación con la proporción observada en individuos sin enfermedad coronaria [4], empeorando así el pronóstico de estos pacientes. Ante el escenario actual, urge mejorar nuestro conocimiento sobre los mecanismos subyacentes de esta enfermedad para encontrar nuevas estrategias para diagnosticar y tratar a estos pacientes. A pesar de que la DM2 se asocia con niveles más altos de ácidos grasos libres y triacilgliceroles circulantes, el conocimiento de las especies de lípidos asociados con la DM2 sigue sin estar claro [5].

La dislipidemia asociada con la DM2 se caracteriza por un aumento de las concentraciones de partículas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos plasmáticos elevados [6, 7]. Sin embargo, esta definición de dislipidemia DM2 podría considerarse inexacta dado el número de clases diferentes observadas en múltiples especies moleculares entre las lipoproteínas y las partículas ricas en triglicéridos. Un estudio previo que evaluó el riesgo de diabetes identificó dos perfiles principales de lípidos plasmáticos formados por diferentes clases de lípidos asociados con el desarrollo de DM2 [8]. En este estudio, el riesgo de DM2 se asoció con niveles altos de triacilgliceroles (TG), diacilgliceroles (DAG) y fosfatidiletanolaminas (PE), y niveles bajos de lisofosfatidilcolinas (PC), lisofosfatidiletanolaminas (LPC), fosfatidilcolina-plasmalógenos (PC- PL), esfingomielinas (SM) y ésteres de colesterol (CE), lo que demuestra que el perfil relacionado con la DM2 está definido por diferentes clases de lípidos. A pesar del incipiente interés científico en la lipidómica de la DM2, la literatura aún es muy limitada y se requieren más investigaciones para confirmar el papel de estas especies. Sin embargo, los estudios publicados hasta ahora no distinguen entre las diferentes especies lipídicas y/o pares de isómeros dentro de la misma familia de lípidos, lo que podría dar lugar a inconsistencias entre diferentes publicaciones.

En este estudio, llevamos a cabo un protocolo lipidómico altamente sensible capaz de definir los compuestos con tal nivel de detalle [9]. Nuestro objetivo fue identificar qué especies de lípidos al inicio del estudio estaban asociadas con el desarrollo de DM2 en CORDIOPREV, un estudio de intervención dietética de 7 años con pacientes con enfermedad coronaria diseñado para ayudar a la detección temprana de pacientes en riesgo de convertirse en diabéticos. La identificación de especies lipídicas con poder predictivo, en combinación con variables clínicas, también puede contribuir a explicar qué mecanismos metabólicos subyacentes pueden estar relacionados con la DM2.

El presente trabajo se realizó en el marco del Estudio de Intervención de Dieta Coronaria con Aceite de Oliva y Prevención Cardiovascular (CORDIOPREV; Clinical Trials.gov. Identificador: NCT00924937). Este es un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto y controlado en curso con 1002 pacientes. Los pacientes recibieron tratamiento convencional para la enfermedad coronaria y su último evento coronario tuvo lugar más de 6 meses antes de unirse al estudio. Los voluntarios siguieron uno de dos modelos dietéticos diferentes, una dieta mediterránea o una dieta baja en grasas, durante 7 años, además de su tratamiento convencional para la enfermedad coronaria [10].

Los pacientes fueron reclutados principalmente en el Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba, España), con aportaciones de otros centros sanitarios de Córdoba y Jaén, entre noviembre de 2009 y febrero de 2012. Los criterios de elegibilidad, diseño y métodos del ensayo clínico CORDIOPREV ya estaban informó [10]. Brevemente, los pacientes eran elegibles si tenían i) edades entre 20 y 75 años, ii) habían establecido enfermedad coronaria sin eventos clínicos en los últimos 6 meses, iii) estaban dispuestos a seguir una intervención dietética a largo plazo y iv) no padecían enfermedades graves. enfermedades, v) no tenían una esperanza de vida estimada inferior a 5 años. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. El protocolo del ensayo fue aprobado por el comité ético del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba (nº 1496/27/03/2009), siguiendo la Declaración de Helsinki y las buenas prácticas clínicas. El protocolo experimental se ajustó a los estándares éticos internacionales.

Nuestro estudio incluyó a 462 pacientes del estudio CORDIOPREV (N = 1.002). Estos pacientes no habían sido diagnosticados con DM2 al inicio del estudio según las especificaciones de los criterios de diagnóstico de DM2 de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) [11]. De estos 462 pacientes, 4 fueron excluidos del estudio por dificultades técnicas en el procedimiento analítico, resultando un n final de 458 pacientes.

Estos pacientes fueron seguidos durante una mediana de 60 meses y 107 desarrollaron DM2 (incidente-DIAB), según los criterios de DM2 de la ADA [11], mediante los cuales la incidencia de DM2 se evaluó cada año de la siguiente manera: glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg /dL y glucosa plasmática a las 2 h en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de 75 g ≥ 200 mg/dL y/o niveles plasmáticos de HbA1c ≥ 6,5%. La medicación inicial de los sujetos del estudio se muestra en el archivo adicional 1: Tabla S1.

El diseño del estudio se ha descrito previamente [10, 12]. En resumen, los participantes fueron asignados al azar para recibir dos dietas: una dieta MED o una dieta LF. La dieta LF consistía en < 30 % de grasa total (< 10 % de grasa saturada, 12 % a 14 % de grasa de ácidos grasos monoinsaturados (MUFA) y 6 % a 8 % de grasa de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA)), 15 % de proteína y un mínimo de 55% de carbohidratos. La dieta MED consistía en un mínimo de 35% de calorías en forma de grasa (22% de grasa MUFA, 6% de grasa PUFA y <10% de grasa saturada), 15% de proteína y un máximo de 50% de carbohidratos. En ambas dietas el contenido de colesterol se ajustó a < 300 mg/dL. Al inicio del estudio y cada año, cada paciente tuvo una entrevista cara a cara con un nutricionista para completar un cuestionario semicuantitativo de frecuencia alimentaria de 137 ítems previamente validado [13] y un cuestionario validado de 14 ítems para estimar la adherencia del paciente a la dieta mediterránea. Este cuestionario se utilizó luego para producir una puntuación de la dieta mediterránea [14]. Se llevó a cabo una OGTT como se describió anteriormente [15].

El protocolo para llevar a cabo el análisis lipidómico se describe en otra parte [9]. Brevemente, el análisis se realizó mediante separación por LC seguida de HESI en modo negativo o positivo y detección por MS/MS. La separación se llevó a cabo utilizando una columna Kinetex C18 100 A (100 mm × 3 mm d.i., tamaño de partícula de 2,6 μm) de Phenomenex (Madrid, España) protegida con una precolumna C18 (4 mm × 3 mm), también de Phenomenex. . La composición de la fase móvil A era 60:40 (v/v) de agua desionizada:acetonitrilo, mientras que la fase B era 85:10:5 (v/v) de isopropanol:acetonitrilo:agua desionizada. Ambas fases contenían formiato de amonio 5 mM y ácido fórmico al 0,1% (v/v) como agentes de ionización [16].

Los datos lipidómicos se normalizaron mediante transformación logarítmica y se escalaron en múltiplos de 1 desviación estándar (DE). Luego realizamos una clasificación aleatoria de los pacientes en dos conjuntos de datos diferentes: un Conjunto de Entrenamiento con 274 pacientes (60% del total), en el que las variables se seleccionaron mediante RSF [17], y un Conjunto de Validación, con 184 pacientes (40% del total). del total), para validar los resultados. Los lípidos con mayor poder predictivo para el desarrollo de DM2 se identificaron en el conjunto de entrenamiento utilizando RSF en combinación con un procedimiento de selección hacia atrás en el conjunto de entrenamiento [18]. Este procedimiento identificó 15 lípidos de los 440 del conjunto de datos como estrechamente correlacionados con el desarrollo de DM2.

Realizamos un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox con los 15 lípidos seleccionados por RSF en el conjunto de entrenamiento para determinar el uso potencial de estos lípidos como un predictor independiente del desarrollo de DM2. A continuación, se construyó un puntaje LR multiplicando los coeficientes obtenidos para cada lípido en el paso anterior (el análisis de Cox) por su concentración plasmática. Esta puntuación LR se incorporó tanto al conjunto de entrenamiento como al de validación. Además, los pacientes fueron clasificados según la puntuación generada para realizar una segunda regresión de riesgos proporcionales de Cox con cada una de esas variables, ajustada por dieta, edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), HDL, TG e intensidad del tratamiento con estatinas. Finalmente, se evaluó la capacidad predictiva de este puntaje clasificando a una misma población con diferentes puntos de corte.

Utilizamos RStudio [https://cran.r-project.org/, R versión 3.6.2 (2019-12-12)] y el software estadístico SPSS (IBM SPSS Statistics versión 21.0) para el análisis estadístico de los datos. La distribución normal de las variables se evaluó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Los resultados se reportan con la media ± error estándar de la media (SEM) para variables continuas y con frecuencias para variables categóricas. Los valores de p ≤ 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Las diferencias estadísticas en las variables metabólicas entre grupos se evaluaron mediante análisis de varianza unidireccional (ANOVA) y las variables cualitativas se compararon mediante la prueba de Chi-cuadrado. Se utilizó una prueba ANOVA de medidas repetidas para determinar las diferencias estadísticas entre los índices durante la OGTT al inicio y después de cinco años de seguimiento. El análisis estadístico post hoc fue seguido por las pruebas de comparación múltiple de Bonferroni. Se realizó un modelo lineal generalizado combinando los 15 isómeros lipídicos y las variables clínicas de interés [19, 20].

Las características iniciales de los sujetos en el estudio se muestran en la Tabla 1. Los valores de IMC, peso, circunferencia de la cintura, niveles plasmáticos de TG, HbA1c, glucosa en ayunas, insulina en ayunas y HOMA-IR fueron mayores en el grupo con DIAB incidente que en el grupo no DIAB (p < 0,05). Por el contrario, los valores del índice de sensibilidad a la insulina (ISI), el índice insulinogénico (IGI) y el índice de disposición (DI) fueron más bajos en el grupo con DIAB incidente que en los pacientes no diabéticos al inicio del estudio que no desarrollaron DM2 después del seguimiento. grupo del período (no DIAB) (p < 0,05). Las características de los sujetos en el estudio después de una mediana de seguimiento de 60 meses se muestran en el archivo adicional 2: Tabla S2.

Se realizó un RSF escalonado en el Training Set (60% de los pacientes) para seleccionar los lípidos con mayor poder predictivo para el desarrollo de DM2. Así, los 15 lípidos que produjeron el menor error de predicción, de un total de 440 variables de lípidos probadas originalmente, se incluyeron en el modelo final (Fig. 1 y Tabla 2).

Selección del mejor modelo por Random Survival Forest. Selección en el conjunto de entrenamiento de especies de lípidos con mayor poder predictivo para diabetes tipo 2, mediante la aplicación de un Bosque de Supervivencia Aleatorio en combinación con un procedimiento de selección hacia atrás

Para evaluar la relación de estos lípidos con el desarrollo de diabetes, se realizó un modelo de regresión proporcional de Cox individual para cada uno de los 15 lípidos seleccionados. En total, 8 de los 15 lípidos se asociaron directamente con el desarrollo de DM2, mientras que 7 de ellos se asociaron inversamente con el desarrollo de DM2. Es importante señalar que diferentes miembros de las familias PC, PE, fosfatidilglicerol (PG) y fosfatidil inositol (PI) se asociaron tanto con el desarrollo como con el no desarrollo de DM2 (Tabla 3).

Además, el modelo con los 15 lípidos produjo un índice C de 0,714; pero cuando se agregaron al modelo las variables clínicas (es decir, dieta, edad, sexo, IMC, HDL, TG y tratamiento de intensidad con estatinas), el índice C aumentó a 0,757, mientras que las variables clínicas, tomadas por separado, mostraron un índice C. de sólo 0,618 (Tabla 4). Además, las curvas ROC de las variables clínicas por separado arrojaron un AUC de sólo 0,645, mientras que los 15 lípidos seleccionados arrojaron un AUC de 0,771, que aumentó a 0,813 cuando se incluyeron las variables clínicas. Mientras tanto, las variables clínicas por separado arrojaron un AUC de sólo 0,645 (Fig. 2A). Esta diferencia entre los dos modelos, incluyendo solo variables clínicas y variables clínicas más lípidos, fue estadísticamente significativa según la prueba de DeLong (valor de p = 3,16e-06).

Curvas características operativas del receptor del modelo que incluye las variables clínicas por separado y del modelo que incluye los 15 lípidos y las variables clínicas. Las variables clínicas incluyeron: edad, sexo, dieta, índice de masa corporal, lipoproteínas-colesterol de alta densidad, triacilgliceroles plasmáticos y tratamiento de intensidad con estatinas. AUC: área bajo la curva

Luego probamos el poder predictivo del modelo RSF con los lípidos seleccionados en el Conjunto de Validación. El índice C fue de 0,703 para los lípidos, que subió a 0,755 cuando se incluyeron los parámetros clínicos, que anteriormente arrojaban 0,653 cuando se probaron por separado. Las curvas ROC de los lípidos seleccionados arrojaron un AUC de 0,742, que aumentó a 0,799 cuando se incluyeron las variables clínicas, mientras que las variables clínicas tomadas por separado arrojaron un AUC de sólo 0,659 (Fig. 2B). La prueba de DeLong que compara ambos modelos realizada en el Conjunto de Validación también fue estadísticamente significativa (valor de p = 0,01).

Se construyó una puntuación LR para evaluar la relación entre el perfil lipidómico y el desarrollo de DM2 (ver Materiales y métodos). Para lograr esto, los coeficientes obtenidos para cada uno de los 15 lípidos en la regresión de riesgos proporcionales de Cox se multiplicaron por las concentraciones de lípidos en plasma para cada sujeto (Tabla 3). Finalmente, sumamos la contribución de cada producto para construir el LR Score. A continuación, se llevó a cabo una regresión de riesgos proporcionales de Cox con la puntuación LR creada tanto en el conjunto de entrenamiento como en el de validación. Los resultados mostraron un índice de riesgo (HR) no ajustado de 2,72 y un HR ajustado (por edad, sexo, dieta, IMC, tratamiento con estatinas, niveles plasmáticos de HDL-c y TG) de 2,87 en el conjunto de entrenamiento. Mientras tanto, en el conjunto de Validación, hubo un HR no ajustado de 1,54 y un HR ajustado de 1,43, por cada aumento de DE.

A continuación, se evaluó el poder de predicción de la puntuación creada categorizando a los pacientes según la puntuación LR mediante terciles ascendentes, cuartiles y mediana, tanto en el conjunto de Entrenamiento como en el de Validación.

En el conjunto de Entrenamiento (Fig. 3), los sujetos de los grupos Alto (HR no ajustado: 6,34; y HR ajustado: 7,44) e Intermedio (HR no ajustado: 2,70; y HR ajustado: 2,96) de la clasificación tercil mostraron un riesgo significativamente mayor de DM2. que el grupo con puntuación LR baja. Además, cuando los pacientes se clasificaron en cuartiles, los sujetos en los grupos de puntuación LR Alto (HR no ajustado: 9,55; y HR ajustado: 12,35) e Intermedio Alto (HR no ajustado: 4,78; y HR ajustado: 5,58) presentaron un mayor riesgo. del desarrollo de DM2 en comparación con el grupo de puntuación baja LR (referencia). Finalmente, cuando se clasificó a los pacientes por la mediana, se observó un mayor riesgo de DM2 para los pacientes del grupo Alto (HR no ajustado: 3,99; y HR ajustado: 3,98) en comparación con el grupo de puntuación LR Baja utilizado como referencia.

Supervivencia libre de enfermedad mediante análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox según la puntuación de las especies de lípidos en el conjunto de entrenamiento. Los pacientes del conjunto de Entrenamiento se clasificaron según la puntuación de Riesgo Lipidómico por terciles, cuartiles y mediana (en orden ascendente). *Este modelo se ajustó por edad, sexo, dieta, índice de masa corporal, lipoproteínas de alta densidad-colesterol, triacilgliceroles plasmáticos y tratamiento de intensidad con estatinas. Se calculó el índice de riesgo (HR) entre grupos. IC: intervalo de confianza

También analizamos la puntuación LR en el conjunto de validación (Fig. 4). Cuando los pacientes fueron categorizados por terciles, los sujetos en el grupo de puntuación LR alta (HR no ajustada: 2,87; y HR ajustada: 2,52) presentaron un mayor riesgo de DM2 que el grupo de pacientes clasificados en el grupo de puntuación LR baja (referencia). Además, cuando se organizó a los pacientes por cuartiles, observamos un mayor riesgo de DM2 en el grupo High LR Score (HR no ajustado: 5,31; y HR ajustado: 3,84), teniendo como referencia el grupo Low LR Score. Finalmente, cuando los pacientes fueron clasificados por la mediana, los pacientes en el grupo Alto (HR no ajustado: 1,90; y HR ajustado: 1,73) tuvieron un mayor riesgo de desarrollar DM2 en comparación con el grupo de Puntuación LR Baja.

Supervivencia libre de enfermedad mediante análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox según la puntuación de las especies de lípidos en el conjunto de validación. Los pacientes del conjunto de validación se clasificaron según la puntuación de riesgo lipidómico mediante terciles, cuartiles y mediana (en orden ascendente). *Este modelo se ajustó por edad, sexo, dieta, índice de masa corporal, lipoproteínas de alta densidad-colesterol, triacilgliceroles plasmáticos y tratamiento de intensidad con estatinas. Se calculó el índice de riesgo (HR) entre grupos. IC: intervalo de confianza

También estudiamos la relación entre LR Score, resistencia a la insulina y función de las células beta evaluada mediante índices validados durante el seguimiento (Fig. 5). Los pacientes fueron organizados por terciles ascendentes del LR Score. Se encontró que los sujetos en el grupo de puntuación LR alta presentaron valores más bajos de ISI que los sujetos con puntuaciones LR baja e intermedia (P <0,001 y = P = 0,011, respectivamente). También encontramos que el grupo con puntuación LR alta presentó valores más bajos de DI que los sujetos con puntuaciones LR bajas e intermedias (tendencia estadística; P = 0,070 y = P = 0,081, respectivamente). Además, el grupo de puntuación LR alta también presentó valores más altos del índice de resistencia a la insulina hepática (HIRI) (P = 0,005) en comparación con los pacientes del grupo de puntuación LR baja.

Relación entre el perfil lipídico y los índices de resistencia a la insulina y funcionalidad de las células beta según los terciles ascendentes del puntaje de Riesgo Lipidómico. Los pacientes fueron categorizados según la puntuación de Riesgo Lipidómico por terciles ascendentes. ANOVA para valores p de medidas repetidas ajustados por edad, sexo, dieta, índice de masa corporal, lipoproteínas-colesterol de alta densidad y triacilgliceroles plasmáticos. Valores p globales: P(tiempo): efecto del tiempo; P(tercil): tercil del efecto de la puntuación de Riesgo Lipidómico; P(interacción): tiempo por terciles de la interacción de la puntuación de Riesgo Lipidómico

A pesar del papel determinante de la dislipidemia en la DM2, los mecanismos moleculares y la participación de las especies lipídicas específicas detrás de este papel aún no se comprenden bien [21]. En los últimos años, la lipidómica se ha propuesto como un método para dilucidar los cambios que se producen en el metabolismo gracias a su precisión a la hora de distinguir entre diferentes especies de lípidos [5]. En nuestro estudio, identificamos 15 especies de lípidos, seleccionadas por RSF de un total de 440. Estos compuestos se incluyeron en una puntuación basada en especies de lípidos que se asoció estadísticamente con el riesgo de desarrollo de DM2. Además, los pacientes con valores más altos de puntuación LR tienen mayor riesgo de DM2, menor sensibilidad a la insulina según lo determinado por el índice ISI y mayor resistencia a la insulina hepática, según lo determinado por el índice HIRI.

La DM2 es actualmente la forma más prevalente de diabetes, afecta a alrededor de 380 millones de personas en todo el mundo y representa el 90% de todos los casos. También está en aumento, principalmente debido a la prevalencia de estilos de vida sedentarios y dietas inadecuadas [22]. Los cambios en el estilo de vida, incluidas las intervenciones dietéticas y el ejercicio, han demostrado ser eficaces para prevenir la diabetes [23]; sin embargo, sigue siendo difícil predecir qué personas se beneficiarán de dichas intervenciones. Esto es particularmente relevante en el caso de pacientes con enfermedad coronaria, dado que la coexistencia de enfermedad coronaria junto con DM2 aumenta significativamente el riesgo de complicaciones macrovasculares y mortalidad, y conduce a alrededor del 80% de todas las muertes [4].

Los modelos predictivos actuales en la investigación de DM2 combinan biomarcadores y factores de riesgo clásicos, incluidos parámetros séricos, características antropométricas y factores relacionados con el estilo de vida. En el cuestionario FINDRISC [24], el paciente proporciona información sobre si alguna vez ha tenido niveles elevados de glucosa en sangre y si toma regularmente tratamiento para la hipertensión, junto con información sobre edad, sexo, hábitos nutricionales y antecedentes familiares. Por otro lado, el cuestionario ADA sólo incluye información proporcionada por el paciente respecto a edad, sexo, peso, antecedentes familiares y actividad física. El poder predictivo de estos modelos es moderado e incluyen información proporcionada por el paciente, lo que reduce la fiabilidad de la predicción de la DM2. Por lo tanto, actualmente se necesitan biomarcadores predictivos confiables y de alta precisión para evaluar de manera eficiente el riesgo de desarrollar DM2 en la práctica clínica, lo cual es especialmente importante en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV).

Este estudio demostró que la capacidad predictiva de las variables clínicas mejoró significativamente mediante la adición de 15 especies de lípidos, seleccionadas por RSF de un total de 440 determinadas por nuestro enfoque experimental. Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se realiza un estudio lipidómico en una población de riesgo de pacientes con enfermedad coronaria para predecir la incidencia de diabetes. Sin embargo, un estudio previo en una población sin ECV también observó una mejora en la capacidad de predicción de su modelo cuando se agregaron lípidos a los factores de riesgo convencionales [8]. Sin embargo, en nuestro estudio, observamos un aumento del AUC del 64 al 81 % en una población con enfermedades cardiovasculares, mientras que solo se obtuvo un pequeño aumento del 83 al 84 % en la población sin enfermedades cardiovasculares. Esta diferencia podría deberse a la sensibilidad y especificidad de la técnica analítica lipidómica empleada [9]. Aparte de esto, que puede haber contribuido parcialmente al poder predictivo del modelo, también debemos tener en cuenta que la dislipidemia asociada a la población con ECV [25] puede contribuir a una mayor mejora estadística de nuestro modelo en comparación con el estudio realizado. en la población sin ECV.

A diferencia del estudio de Razquin et al., que describió un perfil lipídico basado únicamente en clases de lípidos asociados con la incidencia de DM2, nuestro estudio muestra que necesitamos analizar especies de lípidos individuales para diferenciar con precisión la direccionalidad de la asociación con DM2. Identificamos cuatro miembros de la familia de lípidos PE, de los cuales dos, PE(16:0_18:1) y PE(O-20:0/18:0), se asociaron con el desarrollo de DM2, mientras que los otros dos, PE(16:1_18:1) y PE(18:0_18:2), protegían contra la DM2. Además, si bien la relación entre la PE y el riesgo de DM2 se ha informado previamente, las especies e isómeros específicos no se han descrito previamente [8]. Actualmente, hay poco que encontrar en la literatura sobre el papel de los compuestos con este nivel de detalle [26], lo que sugiere que es necesario avanzar en la metodología y definir la isomería lipídica si finalmente queremos comprender el mecanismo de la dislipidemia que ocurre. durante el desarrollo de la DM2. En general, los PE participan en los mecanismos que modifican las características de la membrana y la funcionalidad de los transportadores, receptores, canales y enzimas. Aquí, nuestros resultados sugieren que la abundancia de especies e isómeros específicos y las proporciones mostradas entre ellos podrían modular diferencialmente las características de la membrana que promueven o protegen contra la diabetes, afectando a su vez la funcionalidad de los receptores de insulina y/o del transportador de glucosa [27]. Esta idea está respaldada por el hecho de que previamente se ha demostrado que la isomería de otros compuestos (a saber, ésteres de ácidos grasos ramificados de hidroxiácidos grasos) está asociada con la diabetes, lo que resalta la relevancia de la isomería en esta función biológica [28].

De manera similar, RSF identificó dos compuestos de la familia PC como asociados con la DM2 de manera opuesta: uno protege y otro promueve la enfermedad. La PC (P-16:0/18:1) está relacionada con un papel protector contra la enfermedad, mientras que la PC (P-16:1/18:0) está asociada con el desarrollo de diabetes. La PC es el único fosfolípido esencial para el ensamblaje, secreción y regulación de lipoproteínas como LDL y HDL [29]. De hecho, probamos la posible relación entre los niveles de estas PC con LDL y HDL. Encontramos una correlación positiva entre los niveles plasmáticos de PC (P-16:0/18:1) y HDL (datos no mostrados). Este hallazgo apoya la hipótesis del papel protector de la PC (P-16:0/18:1) contra el desarrollo de DM2. El mecanismo detrás de este proceso podría basarse en la reducción de los niveles de colesterol HDL asociados con la DM2 [30]. Aunque el PC es necesario para el correcto funcionamiento del metabolismo, previamente se han informado concentraciones inusualmente altas en casos de resistencia a la insulina, DM2 y síndrome metabólico [31, 32]. También se ha informado anteriormente que la PC es el mediador en la disminución de la sensibilidad a la insulina en ratones cuando se consumen dietas ricas en grasas [33,34,35]. Sin embargo, la escasa literatura informa sobre el papel de las PC con este nivel de detalle, lo que complica la comprensión del papel en la DM2.

Por el contrario, los isómeros identificados dentro de los TG, las fosfatidilserinas (PS) y las LPC son unidireccionales. Entre estas tres familias, LPC es la única con un papel protector en la prevención del desarrollo de diabetes. LPC es un producto de hidrólisis derivado de la catálisis de fosfatidilcolina por la fosfolipasa A2. Estudios anteriores han relacionado el papel bidireccional de las LPC con la regulación del metabolismo de la glucosa [32, 36], y experimentos en lipidómica han identificado que la LPC (20:1) disminuye en dietas altas en grasas en modelos de ratón, debido a su asociación con HOMA. -IR [5]. Este estudio también identificó que el LPC (20:1) se asociaba negativamente con el IMC en humanos y los niveles de insulina en plasma. Además, otros LPC distintos del LPC (20:1), como el LPC (18:2), se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar intolerancia a la glucosa. Por lo tanto, se sugirió la LPC (18:2) como un posible predictor del desarrollo de DM2 [37]. La investigación sobre el papel de LPC ha identificado que activa la captación de glucosa por parte de los adipocitos mediada por GLUT4, reduciendo en consecuencia los niveles de glucosa en sangre en modelos murinos de diabetes [38, 39]. En consecuencia, sospechamos que las modulaciones en LPC (20:1) pueden desempeñar un papel en el desarrollo de resistencia sistémica a la insulina. En conclusión, desentrañar el papel de la LPC en la homeostasis de la glucosa y los mecanismos de resistencia a la insulina puede contribuir a aumentar nuestro conocimiento de los mecanismos detrás del desarrollo de la DM2.

Finalmente, es importante mencionar las limitaciones de este estudio. En primer lugar, esta investigación se basa en una intervención dietética estrechamente controlada a largo plazo que, a pesar de garantizar la calidad del estudio, puede no reflejar el nivel de cumplimiento en una población que vive en libertad.

La segunda limitación es que la incidencia de DM2 no fue el criterio de valoración principal del ensayo CORDIOPREV, aunque fue un objetivo secundario de este estudio. De hecho, nuestro estudio tiene la limitación de que el grupo con DIAB incidente tiene niveles iniciales de glucosa más altos y un número desequilibrado de hombres y mujeres incluidos como participantes. De hecho, esta población fue incluida en el estudio CORDIOPREV sin ningún tipo de selección, por lo que representa el dimorfismo sexual existente en las CC, y cualquier intento de equilibrar el número de hombres y mujeres puede introducir un sesgo. Además, el estudio incluyó pacientes con enfermedad coronaria, lo que limita nuestros hallazgos a personas con estas características e impide su generalización a individuos sanos. Aunque la predicción de la diabetes es extremadamente importante ya que los pacientes con infarto agudo de miocardio y DM2 tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar un nuevo evento cardiovascular que aquellos sin DM2 [40], la validación en una cohorte sin enfermedad cardiovascular y con un perfil más cercano a la población general sería nos permitirán aplicar estos métodos a la población general.

En general, este estudio ha demostrado el potencial de la lipidómica altamente sensible para identificar pacientes con riesgo de desarrollar DM2. Además, las especies de lípidos identificadas como asociadas con el desarrollo de DM2, combinadas con variables clínicas, han proporcionado un modelo nuevo y altamente sensible para ser utilizado en la práctica clínica. Los hallazgos también sugieren que el riesgo de desarrollar DM2 está asociado con un perfil lipidómico específico que se caracteriza por una menor sensibilidad a la insulina periférica y una mayor resistencia a la insulina hepática. Finalmente, estos resultados también indican que debemos observar de cerca los isómeros para comprender el papel de este compuesto específico en el desarrollo de la DM2, ya que los isómeros de la misma clase de lípidos se asocian con resultados diferentes.

Las colaboraciones con el Estudio Cordioprev están abiertas a Instituciones Biomédicas, siempre previa propuesta aceptada de trabajo científico. Dependiendo de la naturaleza de la colaboración, se deben proporcionar datos electrónicos, datos impresos o muestras biológicas. Todas las colaboraciones se realizarán previo acuerdo de colaboración. Los términos del acuerdo de colaboración serán específicos para cada colaboración, y el alcance de la documentación compartida (es decir, datos de participantes no identificados, diccionario de datos, muestras biológicas, copias impresas u otros conjuntos de datos específicos) también se establecerá específicamente a la luz de cada obra.

Asociación Americana de Diabetes

Análisis de variación

Área bajo la curva

Índice de masa corporal

Ésteres de colesterol

Enfermedad coronaria

Enfermedad cardiovascular

diacilgliceroles

Lipoproteínas de alta densidad

Cociente de riesgo

Pacientes no diabéticos al inicio del estudio que desarrollaron DM2 después de una mediana de seguimiento de 60 meses.

Índice de sensibilidad a la insulina

índice insulinogénico

Índice de disposición

Cromatografía líquida

Lipoproteínas de baja densidad

Lisofosfatidilcolinas

Riesgo lipidómico

Espectrometría de masas

Ácidos grasos monoinsaturados

Pacientes no diabéticos al inicio del estudio que no desarrollaron DM2 después de una mediana de seguimiento de 60 meses.

Test oral de tolerancia a la glucosa

Fosfatidilcolina-plasmalógenos

Lisofosfatidilcolinas

Fosfatidiletanolaminas

Fosfatidilglicerol

Fosfatidil inositol

Fosfatidilserinas

Ácidos grasos poliinsaturados

Característica Operativa del Receptor

Bosque de supervivencia aleatorio

Desviación Estándar

Error estandar de la media

Esfingomielinas

Diabetes mellitus tipo 2

Triacilgliceroles

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El CIBEROBN es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España. Agradecemos a la sucursal de Córdoba del Biobanco del Sistema Sanitario Público de Andalucía (Andalucía, España) el suministro de las muestras biológicas humanas. También nos gustaría agradecer a la EASP (Escuela Andaluza de Salud Pública), Granada, España, que realizó el proceso de aleatorización para este estudio. Partes de la figura se dibujaron utilizando imágenes de Servier Medical Art. Servier Medical Art de Servier tiene una licencia Creative Commons Attribution 3.0 Unported (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/).

The CIBEROBN is an initiative of the Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain. The CORDIOPREV study is supported by Ministerio de Ciencia e Innovación, Spain (AGL2012/39615, PCIN-2016-084, and PID2019-104362RB-I00 to J L-M; AGL2015-67896-P to J L-M and AC); Grants AGL2012/39615, PCIN-2016-084, AGL2015-67896-P and PID2019-104362RB-I00 funded by MCIN/AEI/1.0.13039/501100011033 and, as appropriate, by “ERDF A way of making Europe”, by the “European Union” or by the “European Union NextGenerationEU/PRTR”; Instituto de Salud Carlos III (PIE14/00005, PIE14/00031, ICI20/00069 to JL-M, CP14/00114, DTS19/00007, PI19/00299 and PI22/00925 to AC); Fundación Patrimonio Comunal Olivarero, Junta de Andalucía (Consejería de Salud, Consejería de Agricultura y Pesca, Consejería de Innovación, Ciencia y Empresa), Diputaciones de Jaén y Córdoba, Centro de Excelencia en Investigación sobre Aceite de Oliva y Salud and Ministerio de Medio Ambiente, Medio Rural y Marino, Gobierno de España; Consejería de Innovación, Ciencia y Empresa, Junta de Andalucía (PY20-00256 to J L-M); Consejería de Salud y Familias, Junta de Andalucía (PI-0055-2021 to AC and MM-O) and co-funded by the European Union. This project has also received funding from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under Marie Skłodowska-Curie grant agreement No 847468. Antonio Camargo is supported by an ISCIII research contract (Programa Miguel-Servet CP14/00114 and CPII19/00007) and Servicio Andaluz de Salud-Junta de Andalucia (Nicolas Monardes Programme Contract C1-0001-2022).

Alejandro Villasanta-González y Marina Mora-Ortiz contribuyeron igualmente a este trabajo.

Antonio Camargo y José López-Miranda contribuyeron igualmente a este trabajo.

Unidad de Lípidos y Aterosclerosis, Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Reina Sofía, Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Alejandro Villasanta-Gonzalez, Marina Mora-Ortiz, Juan F. Alcala-Diaz, Lorenzo Rivas-Garcia, Jose D. Torres-Peña, Antonio P. Arenas-Larriva, Pablo Perez-Martinez, Javier Delgado-Lista, Antonio Camargo & Jose Lopez-Miranda

Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas, Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Instituto Maimonides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), Córdoba, Spain

Alejandro Villasanta-Gonzalez, Marina Mora-Ortiz, Juan F. Alcala-Diaz, Lorenzo Rivas-Garcia, Jose D. Torres-Peña, Antonio P. Arenas-Larriva, Maria M. Malagon, Pablo Perez-Martinez, Javier Delgado-Lista, Antonio Camargo & Jose Lopez-Miranda

CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain

Juan F. Alcala-Diaz, José D. Torres-Peña, María M. Malagon, Pablo Perez-Martinez, Javier Delgado-Lista, Antonio Camargo & Jose López-Miranda

Departamento de Química Analítica y Nanoquímica Instituto Universitario, Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Asunción López-Bascón, Mónica Calderón-Santiago y Feliciano Priego-Capote

CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain

Asunción López-Bascón, Mónica Calderón-Santiago y Feliciano Priego-Capote

Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología, Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Maria M. Malagon

Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes, Munich-Neuherberg, Alemania

Fabián Eichelmann y Matthias B. Schulze

Departamento de Epidemiología Molecular, Instituto Alemán de Nutrición Humana Potsdam-Rehbrücke, Nuthetal, Alemania

Fabián Eichelmann y Matthias B. Schulze

Alemania Instituto de Ciencias de la Nutrición, Universidad de Potsdam, Nuthetal, Alemania

Matías B. Schulze

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JLM, AC, PPM, JDL, MBS: conceptualización. JLM, FE, ALB, MCS, FPC, AVG, MMO, JFAD: metodología. AVG, MMO, JFAD, FE, APAL: análisis formal. AVG, MMO, FE, FPC: investigación y curación de datos. JLM, AC, ALB, MCS, FPC: recursos. AVG, MMO, JFAD, APAL: redacción—borrador original. FPC, MMM, FE, PPM, JDl, MBS, AC, JLM: redacción, revisión y edición. MM-O, MMM: visualización. JLM, AC, PPM, JDL: supervisión. JLM, AC, MBS, MMO: adquisición de financiación. JLM, AC, MBS: administración de proyectos.

Correspondence to Antonio Camargo or Jose Lopez-Miranda.

El presente trabajo se realizó en el marco del Estudio de Intervención de Dieta Coronaria con Aceite de Oliva y Prevención Cardiovascular (CORDIOPREV; Clinical Trials.gov. Identificador: NCT00924937). El protocolo del ensayo fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Universitario Reina Sofía, siguiendo la declaración de Helsinki y las buenas prácticas clínicas. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. El protocolo experimental se ajustó a los estándares éticos internacionales.

No aplica.

Los autores no declaran tener intereses financieros en competencia.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Medicación basal del estudio de incidencia de diabetes mellitus tipo 2. Los datos son n (%).

Características de la población para el estudio de incidencia de diabetes mellitus tipo 2 tras una mediana de seguimiento de 60 meses. Los pacientes en curso para el estudio de incidencia de diabetes mellitus tipo 2 después de una mediana de seguimiento de 60 meses fueron 438 (107 en el grupo Incidente-DIAB y 331 en el grupo No-DIAB). Valores medios ± SEM Incidente-DIAB: pacientes que desarrollaron DM2 pero no eran diabéticos al inicio del estudio. No-DIAB: pacientes no diabéticos. IMC: índice de masa corporal. HbA1c: hemoglobina glucosilada A1c. ISI: índice de sensibilidad a la insulina. IGI: índice insulinogénico. Valores P de ANOVA unidireccional.

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Reimpresiones y permisos

Villasanta-González, A., Mora-Ortiz, M., Alcalá-Díaz, JF et al. Huella lipídica plasmática asociada a diabetes tipo 2 en pacientes con enfermedad coronaria: estudio CORDIOPREV. Cardiovasc Diabetol 22, 199 (2023). https://doi.org/10.1186/s12933-023-01933-1

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Recibido: 21 de mayo de 2023

Aceptado: 21 de julio de 2023

Publicado: 03 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-023-01933-1

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