Suplementación con vitamina D y eventos cardiovasculares mayores: D

ObjetivoInvestigar si suplementar a los adultos mayores con dosis mensuales de vitamina D altera la incidencia de eventos cardiovasculares importantes.

Diseño Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de vitamina D mensual (el ensayo D-Health). Para asignar los tratamientos se utilizó la aleatorización en bloques permutados generada por computadora.

ConfiguraciónAustralia de 2014 a 2020.

Participantes 21.315 participantes de entre 60 y 84 años en el momento de la inscripción. Los criterios de exclusión fueron hipercalcemia, hiperparatiroidismo, cálculos renales, osteomalacia, sarcoidosis, tomar >500 UI/día de suplementos de vitamina D o no poder dar su consentimiento debido al lenguaje o deterioro cognitivo.

Intervención 60 000 UI/mes de vitamina D3 (n=10 662) o placebo (n=10 653) por vía oral durante un máximo de cinco años. 16.882 participantes completaron el período de intervención: placebo 8.270 (77,6%); vitamina D 8552 (80,2%).

Las principales medidas El resultado principal de este análisis fue la aparición de un evento cardiovascular importante, incluido el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la revascularización coronaria, determinado mediante la vinculación con conjuntos de datos administrativos. Cada evento se analizó por separado como resultados secundarios. Se utilizaron modelos de supervivencia paramétricos flexibles para estimar los índices de riesgo y los intervalos de confianza del 95%.

Resultados Se incluyeron en el análisis 21.302 personas. El período medio de intervención fue de cinco años. 1336 participantes experimentaron un evento cardiovascular importante (placebo 699 (6,6%); vitamina D 637 (6,0%)). La tasa de eventos cardiovasculares mayores fue menor en el grupo de vitamina D que en el grupo de placebo (cociente de riesgo 0,91; intervalo de confianza del 95%: 0,81 a 1,01), especialmente entre aquellos que estaban tomando medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio (0,84, 0,74 a 0,97; P para interacción = 0,12), aunque el valor de P para interacción no fue significativo (<0,05). En general, la diferencia en la incidencia acumulada estandarizada por causa específica a cinco años fue de -5,8 eventos por 1000 participantes (intervalo de confianza del 95%: -12,2 a 0,5 por 1000 participantes), lo que resultó en un número necesario a tratar para evitar un evento cardiovascular mayor de 172. La tasa de infarto de miocardio (cociente de riesgos instantáneos 0,81; intervalo de confianza del 95%: 0,67 a 0,98) y de revascularización coronaria (0,89, 0,78 a 1,01) fue menor en el grupo de vitamina D, pero no hubo diferencias en la tasa de accidente cerebrovascular (0,99, 0,80 a 1,23).

Conclusiones La suplementación con vitamina D podría reducir la incidencia de eventos cardiovasculares importantes, aunque la diferencia de riesgo absoluto fue pequeña y el intervalo de confianza fue consistente con un hallazgo nulo. Estos hallazgos podrían impulsar una mayor evaluación del papel de la suplementación con vitamina D, particularmente en personas que toman medicamentos para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Registro de pruebaACTRN12613000743763

Las enfermedades coronarias y los accidentes cerebrovasculares son las principales causas de muerte a nivel mundial.1 El riesgo de estos eventos aumenta con la edad y son más prevalentes en hombres que en mujeres.2 El número de eventos de enfermedades cardiovasculares probablemente seguirá aumentando en los países desarrollados a medida que las poblaciones edad, y en países de ingresos bajos y medios a medida que las enfermedades no transmisibles se vuelven dominantes.3 La vitamina D tiene efectos biológicos que sugieren que podría influir en las enfermedades cardiovasculares. El receptor de vitamina D se expresa en células de todo el sistema vascular; muchos de ellos también expresan 1α-hidroxilasa y, por lo tanto, son capaces de convertir 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) en calcitriol, la forma activa de la vitamina D. El calcitriol reduce la inflamación, regula el sistema renina-angiotensina-aldosterona y inhibe la proliferación del músculo liso vascular.4

Los metanálisis de estudios observacionales han encontrado asociaciones inversas entre la concentración sérica de 25(OH)D y el riesgo de enfermedad cardiovascular.56789 Sin embargo, estos hallazgos podrían deberse a una causalidad inversa o a factores de confusión no controlados. De tres estudios de aleatorización mendeliana, que superan en gran medida estos sesgos, uno informó una asociación inversa entre la concentración de 25(OH)D predicha genéticamente hasta 50 nmol/L y la enfermedad cardiovascular.10 Los otros estudios no encontraron asociación, pero no permitieron estudios no lineales. efectos.1112 Un metanálisis de ensayos controlados aleatorios concluyó que la suplementación con vitamina D no previene los eventos cardiovasculares.13 Sin embargo, el 45% de los 83.291 participantes incluidos en el metanálisis procedían del Women's Health Initiative Trial, que se limitó a mujeres, usaban una dosis baja de vitamina D y tenían un cumplimiento relativamente bajo.14 La enfermedad cardiovascular fue el resultado primario del estudio de Evaluación de Vitamina D (ViDA)15 y del ensayo de Vitamina D y Omega 3 (VITAL).16 A pesar de las diferentes definiciones de resultados, Ambos ensayos controlados aleatorios encontraron que la suplementación con vitamina D no tuvo ningún efecto sobre la enfermedad cardiovascular,1516 pero VITAL excluyó a las personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular y el estudio ViDA tuvo relativamente pocos eventos.

Lanzamos el ensayo D-Health para determinar si la suplementación mensual con vitamina D puede mejorar los resultados de salud en la población general de mayor edad. Fue un gran ensayo de dosificación intermitente de suplementos de vitamina D (n = 21 315). Un análisis anterior de la cohorte D-Health encontró que la suplementación con vitamina D no redujo la mortalidad por todas las causas (el resultado primario del ensayo general) o la mortalidad debida a enfermedades cardiovasculares,17 pero no se ha analizado el efecto sobre la incidencia de eventos cardiovasculares importantes. .

Para el estudio actual, analizamos datos del ensayo D-Health para examinar si suplementar a australianos de ≥60 años con dosis mensuales de 60 000 UI de vitamina D alteró la incidencia de eventos cardiovasculares importantes.

El ensayo D-Health fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con dos brazos paralelos.18 Entre enero de 2014 y mayo de 2015, se invitó a adultos seleccionados al azar, de entre 60 y 79 años, de todos los estados y territorios australianos (excepto el norte de Australia). Territorio) utilizando un registro de población, el Registro Electoral de la Commonwealth, como marco de muestreo (en Australia es obligatorio registrarse para votar). También se reclutó a voluntarios de entre 60 y 84 años a través de historias en los medios y contactos de los participantes. Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de hipercalcemia, hiperparatiroidismo, cálculos renales, osteomalacia, sarcoidosis o ingesta diaria de >500 UI de vitamina D suplementaria. El protocolo completo del ensayo está disponible en línea (https://dhealth.qimrberghofer.edu.au/page /Publicaciones/).

Utilizamos una aleatorización en bloques permutados generada por computadora, estratificada por edad, sexo y estado de residencia, para asignar aleatoriamente a los participantes en una proporción de 1:1 a 60 000 UI de vitamina D3 (colecalciferol) o tabletas de placebo, tomadas en dosis orales mensuales. Las tabletas de vitamina D3 y de placebo eran idénticas en apariencia. Los participantes, el personal y los investigadores estaban cegados a la asignación del grupo de estudio durante la intervención. Se notificó a los participantes su asignación en marzo de 2020. El personal y los investigadores permanecieron cegados hasta que se finalizaron los análisis de mortalidad por todas las causas17. Escribimos el código estadístico para el análisis actual ciego al grupo de estudio utilizando un conjunto de datos del cual se eliminó la variable de asignación y los participantes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de igual tamaño. Una vez finalizado el código estadístico para los análisis preespecificados, lo implementamos en el conjunto de datos original.

Cada año, los participantes recibieron 12 tabletas del estudio. Recordamos a los participantes que tomaran una tableta al comienzo de cada mes mediante mensaje de texto, correo electrónico o mensaje telefónico fijo automático. El período de intervención finalizó cinco años después de la asignación al azar, o el 1 de febrero de 2020 para los 507 participantes asignados al azar después de febrero de 2015.

Los participantes completaron un cuestionario inicial en el que informaron factores sociodemográficos y de estilo de vida, condiciones de salud preexistentes e ingesta de alimentos y suplementos que contenían vitamina D. Calculamos el índice de masa corporal dividiendo el peso autoinformado (kg) por la altura al cuadrado (m2). . La concentración sérica de 25(OH)D no se midió al inicio del estudio; más bien, desarrollamos y validamos internamente un modelo para predecir la concentración sérica basal desestacionalizada de 25(OH)D utilizando datos y medidas de 25(OH)D sérica recopiladas de un subconjunto aleatorio de participantes en el grupo de placebo durante el ensayo.19

Anualmente, se pidió a los participantes que informaran la cantidad de tabletas del estudio que tomaron y el uso de cualquier otro suplemento que contenga vitamina D no relacionado con el estudio. Calculamos el cumplimiento dividiendo el número de comprimidos tomados por el número que habrían tomado si hubieran cumplido plenamente (60, excepto los que murieron durante el ensayo). Alentamos a los participantes a minimizar el uso de suplementos de vitamina D fuera del ensayo, pero les permitimos permanecer en el ensayo siempre que no tomaran más de 2000 UI/día. Esta estrategia aseguró que los participantes se mantuvieran por debajo del nivel máximo tolerable de ingesta de 4000 UI, nos permitió capturar información sobre la ingesta de vitamina D fuera del ensayo y minimizó la falta de información de resultados informada por los participantes.

Cada año, seleccionamos al azar aproximadamente 800 participantes (estratificados por grupo de estudio, edad, sexo, estado y mes de reclutamiento) y les pedimos que proporcionaran muestras de sangre para medir la concentración sérica de 25(OH)D.

Se pidió a los participantes que se comunicaran con la línea de ayuda del ensayo si experimentaban algún problema de salud; estos fueron codificados utilizando el Diccionario Médico de Actividades Regulatorias. En las encuestas anuales también se registraron diagnósticos de cálculos renales, hipercalcemia e hipertiroidismo.

Los eventos cardiovasculares fueron un resultado terciario preespecificado del ensayo D-Health. Nuestro plan de análisis estadístico publicado incluyó 45 resultados terciarios.20 En el plan de análisis estadístico para el presente estudio, especificamos previamente que el resultado principal para este análisis fue el primer evento cardiovascular importante, definido como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización coronaria. Preespecificamos el primero de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (total, isquémico y hemorrágico) y revascularización coronaria por separado como resultados secundarios.

Utilizamos datos vinculados de admisiones hospitalarias, registros del Programa de beneficios de Medicare y datos de mortalidad para determinar los eventos cardiovasculares importantes. Medicare es el sistema de seguro médico universal de Australia y los procedimientos que tienen lugar fuera de los hospitales públicos se registran en el conjunto de datos del Programa de beneficios de Medicare. Los datos de ingresos hospitalarios estaban disponibles en cada estado, pero no en el Territorio del Norte ni en el Territorio de la Capital Australiana. Las admisiones a hospitales privados no estaban disponibles en Tasmania o Australia del Sur. La tabla complementaria 1 muestra los principales códigos de diagnóstico (clasificación internacional de enfermedades, décima revisión), códigos de procedimientos y números de elementos del Programa de beneficios de Medicare utilizados para determinar los eventos. Si se produjo un fallecimiento por infarto de miocardio o ictus, sin ingreso hospitalario previo por estas afecciones ni para revascularización coronaria, se consideró como fecha de fallecimiento la fecha del evento cardiovascular mayor. La determinación de la causa de la muerte se describe en otra parte.17

El Plan de Beneficios Farmacéuticos recopila información sobre los medicamentos recetados que se dispensan a ciudadanos australianos y residentes permanentes. Utilizamos datos vinculados del Plan de beneficios farmacéuticos para determinar el uso de estatinas (código químico terapéutico anatómico C10) y otros medicamentos cardiovasculares (códigos C01-C09). El uso dentro de los tres meses posteriores a la aleatorización indicó el uso inicial. Para las personas que no dieron su consentimiento para vincularse con el Plan de Beneficios Farmacéuticos (n = 1812), utilizamos el tratamiento autoinformado al inicio del estudio para la hipercolesterolemia y la hipertensión; La concordancia entre el consumo de drogas autoinformado y los datos del Plan de Beneficios Farmacéuticos fue alta (tablas complementarias 2a y 2b).

El tamaño de la muestra para el ensayo D-Health se eligió para permitir que un 80 % de potencia detectara una diferencia del 9 % en la tasa de mortalidad con una tasa de error tipo 1 de 0,05.18 Estimamos que, dado el tamaño de la muestra disponible para este análisis (n = 21 302) tendríamos un poder del 80 % para detectar una diferencia del 16 % en la incidencia del primer evento cardiovascular importante (basado en datos VITAL16 a partir de los cuales estimamos que se esperarían 508 eventos en el grupo de placebo). Este cálculo del tamaño del efecto se realizó antes de iniciar los análisis (antes de conocer el número real de eventos).

Los análisis siguieron el principio de intención de tratar y se realizaron en SAS versión 9.4 (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte, EE. UU.), R versión 4.1.1 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) y Stata versión 17 ( Stata Corp, Texas, EE.UU.). El plan de análisis estadístico del ensayo D-Health se publicó anteriormente.20 El plan detallado para este análisis está disponible en https://dhealth.qimrberghofer.edu.au/page/Publications/. Aunque este es uno de varios resultados analizados, no se realizaron ajustes para pruebas múltiples.

Para cada resultado, el seguimiento comenzó en el momento de la asignación al azar y finalizó lo antes posible cuando se produjo el primer evento cardiovascular importante de interés; última fecha conocida con vida; cinco años y un mes después de la asignación al azar; o 31 de diciembre de 2019 (la fecha en la que se proporcionaron los datos hospitalarios para todos los estados). Se utilizaron métodos de Aalen-Johansen para representar gráficamente la incidencia acumulada específica de la causa de un resultado según el grupo de asignación al azar. Utilizamos modelos de supervivencia paramétricos flexibles para estimar el efecto de la suplementación con vitamina D en los resultados. Para estimar un índice de riesgo general, utilizamos un modelo de supervivencia paramétrico flexible sin coeficientes que varían en el tiempo. Para permitir que el índice de riesgo varíe con el tiempo, ajustamos un segundo modelo de supervivencia paramétrico flexible que incluía una interacción entre el grupo de aleatorización y el tiempo desde la aleatorización. Utilizamos modelos de supervivencia paramétricos flexibles para estimar la diferencia en la incidencia acumulada estandarizada específica de la causa, tratando la muerte sin un evento cardiovascular importante previo como un riesgo competitivo. Todos los modelos de supervivencia paramétricos flexibles incluyeron las variables de estratificación de la aleatorización de edad, sexo y estado de residencia al inicio. En los métodos complementarios se incluyen detalles adicionales de los modelos de supervivencia paramétricos flexibles.

Evaluamos si el efecto de la suplementación con vitamina D sobre los eventos cardiovasculares mayores se modificaba según las siguientes características iniciales preespecificadas: edad (<70, ≥70 años); sexo (hombres, mujeres); índice de masa corporal (<25, ≥25); concentración sérica desestacionalizada prevista de 25(OH)D (<50 nmol/l, ≥50 nmol/l)19; uso de estatinas; y uso de fármacos cardiovasculares (distintos de las estatinas). Los participantes a los que les faltaban datos para una variable estratificadora fueron excluidos del análisis relevante.

En los análisis de sensibilidad preespecificados, excluimos a las personas que no tenían datos del Plan de Beneficios Farmacéuticos de los análisis de subgrupos por uso de estatinas y uso de fármacos cardiovasculares (en lugar de utilizar el uso autoinformado de estos fármacos). No hemos mostrado los datos porque esta exclusión no supuso una diferencia significativa en los resultados.

En análisis exploratorios (realizados después de que los resultados preespecificados estuvieran disponibles) estimamos el efecto general de la suplementación con vitamina D sobre el total de eventos cardiovasculares mayores dentro de los subgrupos definidos según el uso de estatinas y fármacos cardiovasculares distintos de las estatinas versus ningún uso de estos fármacos (a diferencia de uso o no uso de cada una de estas clases de medicamentos por separado); e infarto de miocardio y revascularización coronaria dentro de estratos definidos según el uso de estatinas y fármacos cardiovasculares al inicio del estudio.

El público no participó en el diseño ni en la presentación de informes de este estudio. Un comité de participantes contribuyó al diseño de la hoja de información para los participantes, las encuestas y los boletines.

Entre enero de 2014 y mayo de 2015 invitamos a 421.207 personas a participar en el ensayo D-Health. De 38.928 personas que expresaron interés y 1.896 voluntarios adicionales, reclutamos a 21.315 personas elegibles (figura 1). Posteriormente, cinco participantes solicitaron que se destruyeran sus datos y ocho tenían datos hospitalarios incompletos, lo que dejó 21 302 en este análisis (vitamina D, n = 10 658; placebo, n = 10 644).

Flujo de participantes para análisis de eventos cardiovasculares importantes (Estándares consolidados de informes de ensayos: diagrama de flujo CONSORT). *Las personas con antecedentes autoinformados de hipercalcemia, cálculos renales, hiperaratiroidismo, osteomalacia o sarcoidosis, o aquellas que tomaban >500 UI/día de suplementos de vitamina D no eran elegibles. †Retiró el consentimiento para vincularse a registros sanitarios

Para el ensayo en general, 16.822 (79%) participantes (vitamina D, n=8.552 (80%); placebo, n=8.270 (78%)) todavía tomaban comprimidos al final de cinco años; 866 personas murieron antes de completar el período de intervención. La duración media del tratamiento fue de cinco años y más del 80% de los participantes informaron haber tomado al menos el 80% de las tabletas del estudio (vitamina D, n=9006 (84%); placebo, n=8783 (82%)). Durante la intervención, la concentración sérica media de 25(OH)D fue de 77 nmol/L (desviación estándar 25) en el grupo de placebo y de 115 nmol/L (desviación estándar 30) en el grupo de vitamina D. La incidencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos.17

Las características iniciales de los participantes incluidos en el análisis actual, incluido el uso de estatinas y fármacos cardiovasculares, estuvieron bien equilibradas entre los grupos (tabla 1, tabla complementaria 3). El cincuenta y cuatro por ciento de los participantes eran hombres y la edad media fue de 69 años (desviación estándar 5). La mediana de seguimiento fue de cinco años.

Características iniciales según grupo de aleatorización

Hubo 1.336 eventos cardiovasculares importantes durante el seguimiento (vitamina D, n=637 (6,0%); placebo, n=699 (6,6%)). En comparación con el grupo de placebo, la tasa de eventos cardiovasculares mayores fue menor en el grupo de vitamina D (cociente de riesgo 0,91; intervalo de confianza del 95%: 0,81 a 1,01), aunque el límite superior del intervalo de confianza es consistente con que no hubo ningún efecto (fig. 2, tabla 2). El índice de riesgo no cambió con el tiempo (figura complementaria 1, tabla complementaria 4). La diferencia en la incidencia acumulada estandarizada por causa específica a cinco años fue de -5,8 eventos por 1000 participantes (intervalo de confianza del 95%: -12,2 a 0,5 por 1000 participantes), lo que resultó en un número necesario a tratar para evitar un evento cardiovascular mayor de 172.

Causar la incidencia acumulada específica de eventos cardiovasculares mayores según el grupo de aleatorización y el tiempo transcurrido desde la aleatorización. Curvas estimadas mediante métodos de Aalen-Johansen, tratando la muerte sin evento cardiovascular importante previo como riesgo competitivo. El índice de riesgos instantáneos (vitamina D versus placebo) se estimó utilizando un modelo de supervivencia paramétrico flexible que incluía grupo de aleatorización, edad, sexo y estado de residencia al inicio del estudio. IC del 95% = intervalo de confianza del 95%; MACE = evento cardiovascular mayor

Hazard ratios de vitamina D en relación con eventos cardiovasculares importantes

No se encontró ninguna modificación del efecto según la edad inicial, el sexo o el índice de masa corporal (figura 3, figuras complementarias 2-7). El índice de riesgo fue menor en personas con una concentración inicial prevista de 25(OH)D ≥50 nmol/L que en aquellas con una concentración inicial prevista de 25(OH)D <50 nmol/L (índice de riesgo 0,87, intervalo de confianza del 95 %: 0,76 a 0,98 v 1,04, 0,84 a 1,27; P para interacción = 0,14; figura 3, figuras complementarias 8 y 9). El índice de riesgo también fue menor en las personas que usaban estatinas al inicio del estudio versus aquellas que no las usaban (0,83, 0,71 a 0,97 versus 0,98, 0,84 a 1,13; P para interacción = 0,14), y en aquellos que estaban usando medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio versus aquellos que no lo hacían. no lo fueron (0,84, 0,74 a 0,97 frente a 1,01, 0,84 a 1,20; P para interacción = 0,12; figura 3, figuras suplementarias 10-13). En los análisis exploratorios dentro de los subgrupos definidos según el uso de estatinas o fármacos cardiovasculares al inicio versus no uso, se observaron patrones similares (tabla complementaria 5). En un análisis exploratorio solicitado por los revisores, realizamos análisis dentro de subgrupos definidos por el autoinforme de un evento cardiovascular importante antes del inicio. En contraste con los hallazgos anteriores, el efecto fue más fuerte en las personas que no informaron antecedentes de eventos cardiovasculares importantes (0,89, 0,78 a 1,01) versus aquellas que sí informaron un evento (0,95, 0,79 a 1,15; tabla complementaria 5). Sin embargo, el intervalo de confianza para quienes informaron un evento fue amplio y el valor de p para la interacción alto (0,53).

Efecto de la suplementación con vitamina D sobre la incidencia de eventos cardiovasculares importantes para todos los participantes y según las características iniciales seleccionadas. Los índices de riesgo (vitamina D versus placebo) se estimaron utilizando modelos de supervivencia paramétricos flexibles. Todos los modelos incluyeron grupo de aleatorización, edad, sexo y estado de residencia al inicio. Los modelos que producen estimaciones por niveles de edad, sexo, índice de masa corporal, concentración prevista de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), uso de estatinas y uso de fármacos cardiovasculares (distintos de las estatinas) incluyen la característica de interés y una interacción. entre el grupo de aleatorización y la característica de interés. El valor de p para la interacción proviene de una prueba de razón de verosimilitud que compara modelos con y sin el término de interacción. IC del 95% = intervalo de confianza del 95%

La incidencia acumulada y el riesgo de infarto de miocardio fueron menores en el grupo de vitamina D (cociente de riesgo 0,81; intervalo de confianza del 95%: 0,67 a 0,98; tabla 2, figuras complementarias 14 y 15). Lo mismo ocurrió con la revascularización coronaria, aunque el intervalo de confianza para el índice de riesgo incluyó el nulo (0,89, 0,78 a 1,01; tabla 2, figuras complementarias 16 y 17). No hubo interacción con el tiempo transcurrido para estos resultados (figuras complementarias 15 y 17). La intervención no tuvo ningún efecto aparente sobre el accidente cerebrovascular (0,99, 0,80 a 1,23; tabla 2, figura complementaria 18-23). En los análisis exploratorios del infarto de miocardio y la revascularización coronaria, no encontramos evidencia de interacciones con el uso inicial de estatinas y otros fármacos cardiovasculares (tabla complementaria 6).

En este análisis de los datos del ensayo D-Health encontramos cierta evidencia de que la suplementación con 60.000 UI de vitamina D3 por mes durante un máximo de cinco años redujo la incidencia de eventos cardiovasculares importantes, particularmente infarto de miocardio y revascularización coronaria. Las diferencias absolutas fueron pequeñas y los intervalos de confianza para el total de eventos cardiovasculares mayores y la revascularización coronaria fueron consistentes con hallazgos nulos. Para el total de eventos cardiovasculares mayores, hubo algunos indicios de un efecto más fuerte en aquellos que estaban usando estatinas u otros medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio, o que tenían un nivel de vitamina D más alto previsto, aunque los términos de interacción no fueron estadísticamente significativos. No encontramos evidencia de interacción con la edad, el sexo o el índice de masa corporal.

El ensayo D-Health tiene varios puntos fuertes. Se reclutó a más de 21.000 personas de la población general y se les complementó durante cinco años, con una retención y adherencia extremadamente altas.17 La determinación de los eventos cardiovasculares y los resultados de mortalidad se logró mediante la vinculación integral de datos con fuentes de datos administrativos basados ​​en la población. La falta de datos de hospitales privados para Australia del Sur y Tasmania habría dado lugar a una pequeña subestimación de los eventos. Sin embargo, la subestimación habría sido baja porque solo una cuarta parte de los participantes procedían de estos estados, capturamos datos de hospitales públicos y los procedimientos pudieron identificarse a través de los datos del Programa de beneficios de Medicare. Es importante destacar que cualquier subestimación probablemente no habría sido diferente entre los grupos de estudio.

Un metanálisis de ensayos controlados aleatorios, incluidos los estudios VITAL y ViDA que tuvieron eventos cardiovasculares importantes o enfermedades cardiovasculares como resultado primario, concluyó que la suplementación con vitamina D no previene los eventos cardiovasculares.13 VITAL no observó un efecto protector en eventos cardiovasculares importantes en general. eventos cardiovasculares (incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte por causas cardiovasculares y revascularización coronaria; los índices de riesgo oscilaron entre 0,95 y 0,96).16 De manera similar, el estudio ViDA concluyó que la suplementación con vitamina D no protegía contra la enfermedad cardiovascular total (índice de riesgo 1,02, intervalo de confianza del 95%: 0,87 a 1,20) o accidente cerebrovascular (0,95; 0,55 a 1,62).15 El índice de riesgo para infarto de miocardio fue similar a los hallazgos del ensayo D-Health, aunque el intervalo de confianza fue amplio (0,90, 0,54 a 1,50). El ensayo D-Health tiene múltiples resultados, lo que aumenta la probabilidad de hallazgos fortuitos. Sin embargo, si el efecto sobre el infarto de miocardio observado en el ensayo D-Health es un efecto real y no se debe al azar, las razones de la falta de coherencia entre los estudios no están claras. La discrepancia con VITAL podría deberse en parte a diferencias en el diseño y la adherencia del estudio. Por ejemplo, VITAL excluyó a las personas con antecedentes de enfermedades cardiovasculares (distintas de la hipertensión) y la cohorte era más diversa racialmente. Mientras que utilizamos datos vinculados para capturar eventos cardiovasculares importantes, VITAL capturó eventos a través del informe de los participantes en encuestas anuales, seguido de la verificación de los eventos informados. Los informes diferenciales entre los grupos de estudio podrían haber enmascarado cualquier efecto protector de la vitamina D. Además, a diferencia de D-Health y ViDA, VITAL utilizó un régimen de dosificación diaria de 2000 UI/día. Si bien está surgiendo evidencia que sugiere que la dosificación diaria es de mayor beneficio para los resultados de salud como la mortalidad por cáncer y la infección, el régimen de dosificación mensual podría haber llevado a una mayor adherencia en D-Health que en VITAL; en D-Health, el 80 % de los participantes informaron haber tomado aproximadamente el 80 % de las tabletas del estudio, mientras que en VITAL alrededor del 80 % informó haber tomado dos tercios de las tabletas del estudio.16

No observamos un efecto protector de la vitamina D sobre el accidente cerebrovascular. Sin embargo, el número de accidentes cerebrovasculares fue relativamente bajo, particularmente cuando se excluyó el accidente cerebrovascular hemorrágico, que tiene una fisiopatología diferente; por lo tanto, los intervalos de confianza fueron amplios y consistentes con el beneficio o el daño. Además, hay varios ejemplos en los que las asociaciones con el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular difieren,212223 por lo que este hallazgo no es del todo inesperado.

En análisis de subgrupos preespecificados, observamos un efecto de la vitamina D sobre los eventos cardiovasculares importantes en personas que tomaban estatinas o medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio, pero no en aquellos que no tomaban estos medicamentos. Las interacciones no fueron significativas en P<0,05 y es posible que se trate de hallazgos casuales. Sin embargo, dado el menor poder para detectar interacciones en comparación con los efectos principales, y el fuerte efecto protector observado en quienes toman estos medicamentos, estas interacciones son de interés. Hubo un alto uso simultáneo de estatinas y otros fármacos cardiovasculares (tabla complementaria 7), y la interacción podría reflejar un efecto en personas que ya tienen un alto riesgo de sufrir un evento cardiovascular, en lugar de un efecto sinérgico entre la vitamina D y un fármaco en particular. . Sin embargo, el análisis exploratorio de los antecedentes de eventos cardiovasculares importantes autoinformados fue inconsistente con esta hipótesis, y es plausible que exista una interacción entre la vitamina D y los medicamentos examinados. Por ejemplo, varias estatinas de uso común dependen de la enzima CYP3A4 para su activación, y el gen CYP3A4 responde al calcitriol, lo que sugiere que la vitamina D podría alterar el efecto del uso de estatinas.24 Se justifica una mayor investigación de estas posibles interacciones.

Aunque observamos un efecto protector de la vitamina D sobre eventos cardiovasculares importantes entre las personas que se predijo que tenían suficiente vitamina D al inicio del estudio, pero no en aquellas que se predijo que serían insuficientes, este hallazgo debe interpretarse con cautela porque utilizamos vitamina D predicha en lugar de vitamina D medida. estado. Debido al valor predictivo positivo relativamente bajo del modelo (0,23), una proporción considerable de los que se predice que estarán en el grupo bajo habrán estado llenos de vitamina D. Si bien es posible que la suplementación con vitamina D se vuelva protectora a concentraciones séricas más altas de 25(OH)D, encontramos que la concentración de 25(OH)D alcanzada en el grupo de vitamina D fue solo ligeramente mayor en aquellos con niveles séricos basales desestacionalizados previstos de 25(OH). )D ≥50 nmol/L que en aquellos que se predice que serán deficientes (figura complementaria 24).

Necesitamos considerar si los hallazgos de D-Health son generalizables a la población en general. No es posible realizar una comparación directa con las tasas australianas de infarto de miocardio o eventos cardiovasculares importantes porque las estadísticas nacionales informan el infarto de miocardio y la angina como una sola entidad. Las tasas de incidencia de accidente cerebrovascular fueron un poco más bajas en la cohorte del ensayo D-Health (Australia: 360/100 000 frente a D-Health: 302/100 000 personas-año),2 probablemente reflejando la mejor salud general de los participantes de D-Health, que tenían menos probabilidades de informar tener mala salud general y menos probabilidades de ser fumadores actuales.25 Los participantes de D-Health también tenían menos probabilidades de ser usuarios de estatinas (35% frente a 44%),26 lo que sugiere que si nuestros hallazgos de un efecto más marcado en los usuarios de estatinas al inicio del estudio es real, se podría esperar un efecto mayor en la población australiana.

La concentración media de 25(OH)D de los participantes del placebo de D-Health durante todo el ensayo, probablemente indicativa de la concentración inicial en la cohorte, fue de 76 nmol/L, y la proporción con 25(OH)D <50 nmol/L fue de 13 %.17 Estas cifras son razonablemente representativas de la población australiana; en 2011-12, la concentración sérica media de 25(OH)D fue de 69 nmol/L y el 16% de las personas de 65 años o más tenían una concentración de 25(OH)D <50 nmol/L.27 Sin embargo, los hallazgos no pueden generalizarse a poblaciones con una mayor prevalencia de deficiencia de vitamina D.

En conclusión, estos hallazgos indican que la suplementación con vitamina D podría reducir la incidencia de eventos cardiovasculares importantes, en particular el infarto de miocardio y la revascularización coronaria. Este efecto protector podría ser más marcado en quienes toman estatinas u otros medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio. Los análisis de subgrupos en otros ensayos grandes podrían ayudar a aclarar esta cuestión. Mientras tanto, estos hallazgos sugieren que las conclusiones de que la suplementación con vitamina D no altera el riesgo de enfermedad cardiovascular son prematuras.

Los estudios observacionales han demostrado consistentemente asociaciones inversas entre la concentración de 25-hidroxi vitamina D y las enfermedades cardiovasculares.

Los ensayos controlados aleatorios no han demostrado que la suplementación con vitamina D reduzca la incidencia de eventos cardiovasculares importantes, aunque la mayoría de los ensayos no tuvieron el poder estadístico adecuado para investigar este tema.

La suplementación con vitamina D podría reducir el riesgo de eventos cardiovasculares importantes, aunque la diferencia de riesgo absoluto fue pequeña y el intervalo de confianza fue consistente con un hallazgo nulo.

Se justifica una evaluación adicional, particularmente en personas que toman estatinas u otros medicamentos para enfermedades cardiovasculares.

El ensayo D-Health fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Humana del Instituto de Investigación Médica QIMR Berghofer y fue supervisado por una junta externa de seguimiento de datos y seguridad. Los siguientes comités aprobaron además los componentes de vinculación de datos: Comité de Ética en Investigación en Humanos de ACT Health, Comité de Ética en Investigación de Servicios de Salud y Población de NSW, Comité de Ética en Investigación en Humanos de WA del Departamento de Salud. Todos los participantes dieron su consentimiento informado (electrónico o escrito).

Los datos anonimizados pueden estar disponibles previa solicitud razonable, con las aprobaciones éticas de investigación en humanos apropiadas y acuerdos de transferencia de datos vigentes. Los datos proporcionados por registros externos no estarán disponibles, pero las variables derivadas se podrán compartir.

Reconocemos al personal del ensayo D-Health y a los miembros de la Junta de Monitoreo de Seguridad y Datos (Patricia Valery, Ie-Wen Sim, Kerrie Sanders); Services Australia para el suministro de datos del Programa de Beneficios de Medicare y del Programa de Beneficios Farmacéuticos; Participantes del ensayo D-Health que participaron en esta investigación; Los departamentos de salud estatales y territoriales (Australia Occidental, Victoria, Australia Meridional y Territorio del Norte, Nueva Gales del Sur, Queensland y Tasmania) para el suministro de datos hospitalarios de pacientes hospitalizados, los Registros Estatales de Nacimientos, Defunciones y Matrimonios para datos de defunciones y los Registros Estatales de Nacimientos, Defunciones y Matrimonios para datos de defunciones y Unidades de vinculación de datos territoriales para realizar la vinculación de estos conjuntos de datos; El Departamento de Justicia de Victoria y el Sistema Nacional de Investigación Coronial como custodios conjuntos del Archivo de Registro de la Unidad de Causas de Muerte que se utilizó para identificar a los participantes que habían muerto a causa de un evento cardiovascular importante.

Colaboradores: BT y MW son los primeros autores conjuntos de este artículo. BT, MW y REN redactaron el documento. REN, DCW, DRE, PMW, DSM, PRE, BKA y AJV obtuvieron financiación y proporcionaron supervisión. BT, MW y STR realizaron análisis. REN, DCW, DRE, PMW, DSM, MGK, JvdP, BKA y AJV participaron en la concepción del ensayo y el desarrollo de métodos de investigación. Todos los autores dieron la aprobación final de la versión a publicar. REN es el garante. El autor correspondiente certifica que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se ha omitido ningún otro que cumpla con los criterios.

Financiamiento: El ensayo D-Health está financiado por subvenciones para proyectos del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud (NHMRC) (GNT1046681, GNT1120682). REN, PMW, DCW y PRE reciben apoyo de becas del NHMRC (GNT1060183, GNT1173346, GNT1155413, GNT1197958). DSM cuenta con el apoyo de una beca de investigación clínica de Metro North y una beca de investigación clínica avanzada de Queensland. Los ensayos de vitamina D se realizaron en la Universidad de Australia Occidental, con el apoyo de fondos de infraestructura del Gobierno del Estado de Australia Occidental en asociación con el Gobierno Federal de Australia, a través de Bioplatforms Australia y la Estrategia Nacional de Infraestructura de Investigación Colaborativa. Las fuentes de financiación no desempeñaron ningún papel en la realización o la presentación de informes del ensayo D-Health ni en la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

Intereses en conflicto: Todos los autores han completado el formulario de divulgación uniforme del ICMJE en www.icmje.org/disclosure-of-interest/ y declaran: apoyo del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud, Metro North, Queensland Health, Universidad de Australia Occidental, Australia Occidental Gobierno estatal, Gobierno federal australiano, Bioplatforms Australia, Estrategia nacional de infraestructura de investigación colaborativa por el trabajo presentado. PMW cuenta con financiación de AstraZeneca para un estudio no relacionado sobre el cáncer de ovario; PRE informa subvenciones y otros de Amgen, subvenciones de Sanofi y subvenciones de Alexion; REN cuenta con financiación de Viatris para un estudio no relacionado sobre el cáncer de páncreas. Todos los demás autores declaran: no hay apoyo de ninguna organización para el trabajo enviado; ninguna relación financiera con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo presentado en los tres años anteriores, ninguna otra relación o actividad que pueda parecer haber influido en el trabajo presentado.

El autor principal (garante del manuscrito) afirma que este manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se haya explicado cualquier discrepancia con respecto al estudio previsto (y, si procede, registrado).

Difusión a los participantes y a las comunidades públicas y de pacientes relacionados: los resultados de este estudio se difundirán a los participantes del ensayo a través de un resumen en lenguaje sencillo incluido en el boletín del ensayo. Tras el embargo, los resultados se publicarán a través de los principales medios de comunicación y las plataformas de redes sociales del instituto a través del cual se llevó a cabo el ensayo. El trabajo se presentará en reuniones y congresos clínicos especializados.

Procedencia y revisión por pares: No encargado; Revisado externamente por pares.

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